Антитело SIRPα в сочетании с онколитическим вирусом OH2 защищает от опухолей, активируя врожденный иммунитет и перепрограммируя иммунное микроокружение опухоли.

BMC Medicine, том 20, Номер статьи: 376 (2022) Цитировать эту статью

2735 Доступов

2 Альтметрика

Подробности о метриках

Комбинация онколитических вирусов (ОВ) с блокадой иммунных контрольных точек является горячей точкой исследований и показала хорошую эффективность. Здесь мы представляем первую попытку объединить онколитический вирус простого герпеса 2 (OH2) с антителом против SIRPα в качестве противоопухолевого лечения. Наши результаты дают уникальное представление о сочетании врожденного иммунитета с ОВ.

Мы проверили поляризацию и активацию OH2 в клетках RAW264.7 in vitro. Впоследствии мы оценили противоопухолевую способность комбинированной терапии OH2 и анти-SIRPα на модели мышей с опухолями. RNA-seq и Single-cell RNA-seq использовались для характеристики изменений в микроокружении опухоли.

Лизаты OH2 эффективно стимулировали клетки RAW264.7 поляризоваться в сторону фенотипа M1, но не фенотипа M2, и активировали функцию фенотипа M1 in vitro. В эксперименте по очистке макрофагов терапия OH2 вызывала поляризацию макрофагов M1 и участвовала в противоопухолевом иммунном ответе на модели мышей с опухолями. Лечение комбинацией OH2 и анти-SIRPα эффективно ингибировало рост опухоли и значительно продлевало время выживания мышей, причем этот результат был более очевиден на мышиной модели с большим объемом опухоли в начале лечения. Эти результаты позволяют предположить, что комбинированная терапия может более глубоко изменить ТМЕ и активировать более сильные врожденные и адаптивные иммунные реакции.

Наши данные подтверждают возможность терапии онколитическим вирусом в сочетании с антителами против SIRPα и предлагают новую стратегию терапии онколитическим вирусом.

Отчеты экспертной оценки

Использование вирусов для лечения рака началось более века назад. С развитием генной инженерии и прогрессом в понимании механизма действия вирусов онколитические вирусы (ОВ) могут стать идеальной терапевтической платформой. Все большее число исследований показывает, что эффект уничтожения ОВ на опухолевые клетки осуществляется не только за счет прямой цитолитической активности, но также включает сложный регуляторный режим, сочетающий множество механизмов [1]. Эти механизмы включают регуляцию изменений микро- и макроокружения опухоли, специфические иммунные реакции, опосредованные CD8+ Т-клетками, и врожденные иммунные клеточные иммунные реакции [2,3,4]. Несмотря на многочисленные механизмы терапевтической активности, многие доклинические и клинические исследования показали, что большинство онколитических вирусов, как вооруженных, так и невооруженных, демонстрируют ограниченную эффективность в качестве монотерапии [5, 6]. Способность онколитических вирусов модифицировать микроокружение опухоли (ТМО) и изменять иммунологически «холодные» опухоли позволяет предположить, что комбинация онколитических вирусов с другими методами лечения, такими как иммунотерапия или химиотерапия, может обеспечить лучшие терапевтические результаты [7, 8].

В настоящее время сочетание ОВ и блокады иммунных контрольных точек (ИКБ) является горячей точкой исследований и показало хорошую эффективность в некоторых клинических испытаниях [9]. Однако комбинация ОВ и иммунотерапии в основном направлена ​​на регуляцию Т-клеток, и исследований ее влияния на врожденный иммунитет мало. OV способствуют иммуногенной гибели клеток (ICD) во время лизиса клеток, тем самым рекрутируя и активируя врожденные иммунные клетки, такие как макрофаги и дендритные клетки, посредством высвобождения молекулярных паттернов, связанных с повреждением (DAMP) и молекулярных паттернов, связанных с патогенами (PAMP), и дальнейшего стимулирования активация опухолеспецифических Т-клеток в ТМЕ [4, 10]. Таким образом, ожидается, что активация миелоидных клеток для активации уничтожения опухолей и усиления презентации антигена для активации эндогенной иммунной функции предоставит уникальные идеи для противоопухолевой терапии.

Макрофаги представляют собой класс высокопластичных иммунных клеток с разнообразными функциями, которые в зависимости от состояния поляризации обычно делят на классически активированные макрофаги М1 и макрофаги М2 [11]. Макрофаги M1 способствуют воспалительному ответу Th1 посредством высвобождения воспалительных цитокинов и дополнительно усиливают ответ Т-клеток за счет усиления презентации антигена и экспрессии костимулирующих молекул [11, 12]. Следовательно, макрофаги М1 могут участвовать в противоопухолевом иммунитете в микроокружении опухоли. Макрофаги М2 обычно связаны с ингибированием эндогенного противоопухолевого иммунитета. Уменьшение количества макрофагов М2 и увеличение количества макрофагов М1 являются важными предпосылками успешной терапии опухолей. Кроме того, фагоцитарная функция макрофагов регулируется антифагоцитарной осью CD47-SIRPα [13]. CD47 ингибирует фагоцитоз макрофагов за счет высокой экспрессии на опухолевых клетках [13, 14]. Антифагоцитоз оси CD47-SIRPα может блокироваться антителами, тем самым увеличивая фагоцитоз макрофагов. Недавнее исследование показало, что блокирование SIRPα на макрофагах может эффективно активировать противоопухолевую способность макрофагов [15].