Разработка биспецифического антитела, нацеленного на БП

Том 12 научных докладов, номер статьи: 18011 (2022) Цитировать эту статью

3292 Доступа

2 цитаты

2 Альтметрика

Подробности о метриках

Лиганд программируемой смерти 1 (PD-L1) и Т-клеточный иммунорецептор с доменами Ig и ITIM (TIGIT) являются двумя потенциальными мишенями для иммунотерапии рака, ранние клинические исследования показали, что комбинированная терапия анти-PD-L1 и анти-TIGIT обладает синергетической эффективностью. как с точки зрения общей частоты ответа (ЧОО), так и общей выживаемости (ОВ). Рационально сконструировать биспецифические антитела, направленные на PD-L1 и TIGIT, помимо сохранения эффективности комбинированной терапии, биспецифические антитела (BsAbs) могут обеспечить новый механизм действия, такой как мостик между опухолевыми клетками и T/NK-клетками. Здесь мы разработали биспецифическое антитело типа IgG1 с оптимальной цитотоксичностью. В этом исследовании мы тщательно исследовали 16 форматов IgG-VHH с различной ориентацией и длиной линкера. Результаты показали, что линкер (G4S)2 не только правильно разделял два связывающих домена, но также имел самый высокий выход белка. Более того, ориентация VHH-HC прекрасно поддерживала связывающую и цитотоксичную активность вариабельного домена тяжелой цепи антитела, содержащего только тяжелые цепи (VHH) и иммуноглобулина G (IgG). После лечения BiPT-23 рост опухоли значительно подавлялся in vivo за счет инфильтрации большего количества цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) и естественных киллеров (NK), а также избирательного истощения регуляторных Т-клеток (Tregs). BiPT-23 представляет собой новую иммунотерапию, разработанную для предотвращения гиперпрогрессирования рака с помощью блокады PD-1 и предпочтительно убивающей опухолевые клетки PD-L1+ и TIGIT+ Treg, но сохраняющей иммунные клетки CD11b+F4/80+ в микроокружении опухоли (TME).

За последние два десятилетия биспецифические антитела предоставили огромные возможности для лечения недостаточности свертывания крови1 и рака2,3,4. С 1997 по 2020 год продолжалось 272 клинических исследования биспецифических антител, BsAbs обладали сотнями форматов5 и около шести механизмов действия6, по механизму действия (МОА) должны быть приняты разные форматы. Однако не все форматы пригодны для промышленного производства: доказано, что IgG-подобные и BiTE обладают хорошей разрабатываемостью и защищены патентами7. С момента открытия VHH в 19938 году VHH привлек большое внимание академических институтов и биотехнологических компаний. Одобрение каплацизумаба Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2019 году дало толчок развитию VHH9. Благодаря небольшому размеру (15 кДа) с VHH удобно конструировать биспецифические антитела.

Среди всех клинических исследований 17,28% были связаны с двойной блокадой контрольных точек10. Ингибиторы иммунных контрольных точек могут переосмыслить иммунотерапию рака. Недавно было обнаружено, что Т-клеточный иммуноглобулин и домен ITIM (TIGIT) экспрессируются совместно с PD-1 на инфильтрирующих опухоль лимфоцитах (TIL)11, а комбинация блокады PD-L1/PD-1 с анти-TIGIT показала более высокую эффективность. ЧОО и ОВ, чем один препарат PD-L1/PD-1, у больных раком с положительной реакцией на PD-L1 (оценка доли опухоли [TPS] ≥ 1%)12. В Китае находится несколько биспецифических антител, нацеленных на PD-L1 и TIGIT13,14, находящихся в клинической разработке, однако ни одно из них не было оптимизировано для индукции антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) и антителозависимого клеточного фагоцитоза (ADCP).

В опухолях PD-L1 экспрессируется как на опухолевых клетках15, так и на иммунных клетках16, а доклинические данные показали, что функциональный Fc может усиливать противоопухолевую активность антител PD-L1 посредством ADCC против PD-L1-положительных иммуносупрессивных миелоидных клеток17 и опухолевые клетки18. Несколько антител к PD-L1, одобренных или находящихся в клинических испытаниях, представляют собой моноклональные антитела IgG1 с эффекторной функцией19. Недавно исследователи разработали моноклональное антитело против TIGIT (mAb), T4, которое вызвало значительное снижение частоты внутриопухолевых Т-регуляторных клеток и активировало дополнительные противоопухолевые CD8+ Т-клеточные ответы20. Последующая разработка Fc для повышения способности взаимодействия FcγR еще больше улучшила противоопухолевую эффективность20. Кроме того, взаимодействие с FcγR на APC может улучшить антигенспецифические ответы Т-клеток на анти-TIGIT21. Таким образом, взаимодействие Fc-FcγR для блокад PD-L1 и TIGIT не только помогло NK истощить опухолевые клетки и Treg, но также усилило перекрестное взаимодействие между Т-клетками и антигенпрезентирующими клетками (APC).