Селезенка выявила безопасные лекарства с высоким потенциалом блокирования передачи малярии

Nature Communications, том 14, номер статьи: 1951 (2023) Цитировать эту статью

1496 Доступов

9 Альтметрика

Подробности о метриках

Малярийные паразиты, такие как Plasmodium falciparum, размножаются в эритроцитах (RBC), которые выводятся из кровотока селезенкой, когда изменяется их деформируемость. Таким образом, лекарственное усиление эритроцитов, инфицированных Plasmodium falciparum, должно вызывать их элиминацию из кровотока. Здесь, основываясь на этом оригинальном механическом подходе, мы выявляем безопасные лекарства с сильным потенциалом блокировать передачу малярии. Проведя скрининг 13 555 соединений с помощью микрофильтров, имитирующих селезенку, мы идентифицировали 82, которые нацелены на циркулирующую трансмиссивную форму P. falciparum. NITD609, перорально вводимый ингибитор PfATPase с известным воздействием на P. falciparum, убивал и усиливал стадии передачи in vitro в наномолярных концентрациях. Кратковременное воздействие TD-6450, перорально вводимого ингибитора вируса гепатита С NS5A, усиливало стадии передачи паразита и уничтожало бесполые стадии in vitro при высоких наномолярных концентрациях. Исследование фазы 1 на людях с первичным результатом по безопасности и вторичным результатом по фармакокинетике (https://clinicaltrials.gov, ID: NCT02022306) не выявило серьезных нежелательных явлений ни при однократном, ни при многократном приеме. Фармакокинетическое моделирование показало, что такие концентрации могут быть достигнуты в плазме субъектов, получающих короткие курсы TD-6450. Этот физиологически значимый скрининг выявил многочисленные механизмы действия и безопасные препараты с большим потенциалом в качестве средств, блокирующих передачу малярии, которые можно было бы быстро протестировать в клинических испытаниях.

В период с 2000 по 2015 год заболеваемость и смертность от малярии снизились на 27% и 50% соответственно. Снижение заболеваемости прекратилось в период с 2015 по 2019 год, а в 2020 году даже произошел тревожный повторный рост как заболеваемости, так и смертности; с 241 миллионом случаев заболевания малярией и 627 000 случаев смерти1. Появление устойчивых к артемизинину штаммов P. falciparum в Юго-Восточной Азии2,3,4, а в последнее время и в Африке5,6 еще больше угрожает контролю над этим заболеванием. Таким образом, предполагается, что блокирование передачи P. falciparum от человека-хозяина комарам-переносчикам позволит снизить заболеваемость малярией и, как мы надеемся, будет способствовать ее глобальной ликвидации7. Гаметоциты стадии V, зрелые половые стадии малярийных паразитов, являются единственной формой, передающейся переносчику вида Anopheles, и их небольшое количество создает естественное узкое место в жизненном цикле паразита, что делает их прекрасной мишенью для блокирования передачи паразита8.

Селезенка сохраняет твердые эритроциты и выводит их из кровообращения9,10. Любой один эритроцит проводит в кровообращении не более двух часов, прежде чем протиснуться через узкие межэндотелиальные щели в стенках синусов селезенки11,12. При малярии только наиболее деформируемые стадии, а именно кольца (незрелая бесполая стадия) и гаметоциты стадии V, могут преодолеть эту механическую проблему и сохраниться в кровообращении8,13,14,15,16. Переключение от жестких незрелых гаметоцитов к деформируемым зрелым гаметоцитам происходит в конце их 10-12-дневного процесса созревания, между стадиями IV и V13,16. Таким образом, лекарственное усиление гаметоцитов V стадии должно вывести их из цикла передачи. Было изучено несколько подходов скрининга для выявления соединений, нацеленных на гаметоциты, способных убить или инактивировать паразита17,18,19,20,21,22. Эти подходы выявили интересные цели-кандидаты, демонстрирующие различную способность к приему лекарств. Недавно стали доступны большие библиотеки лекарств, которые можно перепрофилировать23. Это дает возможность идентифицировать эффективных и быстро развертываемых кандидатов для блокировки передачи24. С целью поиска мишеней для паразитов мы разработали физиологически релевантный подход к скринингу тысяч соединений на предмет их активности на паразитированных эритроцитах.

Наш подход использует метод фильтрации, имитирующий селезенку, называемый микрофильтрацией, который количественно определяет способность эритроцитов сжиматься между микросферами25. Этот метод был адаптирован для скрининга лекарств26,27,28, а затем объединен с оценкой уничтожения паразитов на основе активного митохондриального окрашивания19. В настоящей работе мы использовали этот биомиметический подход для скрининга более 12 000 соединений из перепрофилируемой библиотеки на предмет их способности вызывать задержку зрелых гаметоцитов P. falciparum в селезенке человека.