Резидентные макрофаги TREM2hi защищают септическое сердце, поддерживая гомеостаз кардиомиоцитов.

Природный метаболизм, том 5, страницы 129–146 (2023 г.) Процитировать эту статью

9273 Доступа

5 цитат

46 Альтметрика

Подробности о метриках

Сепсис-индуцированная кардиомиопатия (SICM) часто встречается у септических пациентов с высокой смертностью и характеризуется аномальным иммунным ответом. Из-за клеточной гетерогенности понимание роли подмножеств иммунных клеток в SICM оказалось сложной задачей. Здесь мы идентифицируем уникальную субпопуляцию резидентных в сердце макрофагов, называемую CD163+RETNLA+ (Mac1), которая подвергается самообновлению во время сепсиса и может быть нацелена на предотвращение SICM. Комбинируя секвенирование одноклеточной РНК с картированием судеб на мышиной модели сепсиса, мы демонстрируем, что субпопуляция Mac1 имеет отчетливые транскриптомные сигнатуры, обогащенные эндоцитозом, и демонстрирует высокую экспрессию TREM2 (TREM2hi). Клетки TREM2hi Mac1 активно уничтожают дисфункциональные митохондрии, выброшенные кардиомиоцитами. Дефицит Trem2 в макрофагах ухудшает способность субпопуляции Mac1 к самообновлению и, как следствие, приводит к нарушению элиминации поврежденных митохондрий, чрезмерному воспалительному ответу в сердечной ткани, усугублению сердечной дисфункции и снижению выживаемости. Примечательно, что внутриперикардиальное введение клеток TREM2hi Mac1 предотвращает SICM. Наши результаты показывают, что модуляция клеток TREM2hi Mac1 может служить терапевтической стратегией для SICM.

Сепсисом страдают около 49 миллионов человек и ежегодно становятся причиной более 11 миллионов смертельных исходов во всем мире1,2. У большинства пациентов с сепсисом наблюдаются нарушения сердечной функции, обычно называемые SICM3. Являясь важным фактором органной дисфункции, SICM характеризуется сниженной фракцией выброса (ФВ) и связан с высокой смертностью пациентов. Следует отметить, что при SICM также наблюдается временно обратимая дисфункция миокарда, что позволяет предположить, что сердечный гомеостаз может быть восстановлен после септического стресса4,5,6; однако механизмы, способствующие реабилитации сердца при сепсисе, полностью не выяснены.

Иммунные клетки играют жизненно важную роль в регуляции гомеостаза тканей после травмы сердца7. В ткани сердца макрофаги являются доминантными иммунными клетками, которые очень гетерогенны и разнообразны по линиям8,9,10. В течение последнего десятилетия макрофаги костномозгового происхождения (циркулирующие) считались единственными первичными фагоцитами, которые участвуют, например, в заживлении сердечной ткани и гомеостазе11; однако новые данные указывают на то, что резидентные в сердце макрофаги (CRM) играют фундаментальную роль в удалении некротических клеток и остатков, стимулировании ангиогенеза, ограничении воспаления и ремоделировании тканей во время процесса повреждения сердца, которые независимы от циркулирующих макрофагов10,12, 13. Совсем недавно исследование показало, что CRM удаляют распадающиеся митохондрии, выбрасываемые кардиомиоцитами, для поддержания здоровья сердца14.

Септическое сердце имеет высокие энергетические потребности в условиях стресса, включая повышение температуры тела, гипоксию, тахикардию и системный цитокиновый шторм. В соответствии с этим патологическим изменением во многих исследованиях на животных была продемонстрирована дисфункция сердечных митохондрий15,16. Клинически митохондриальная дисфункция напрямую коррелирует с плохими исходами сепсиса17,18. Следовательно, поддержание митохондриального гомеостаза сердца необходимо для восстановления SICM; однако, как иммунные клетки служат манипулятором контроля качества митохондрий в септическом сердце, остается совершенно неизвестным.

В настоящем исследовании, комбинируя секвенирование одноклеточной РНК (scRNA-seq) с методами картирования судеб, мы профилировали динамические изменения сердечных иммунных клеток, особенно сердечных макрофагов, в септическом сердце мышей. Мы идентифицировали субпопуляцию CD163+RETNLA+ Mac1 со способностью к самообновлению, которая имеет решающее значение для поддержания сердечной функции в условиях септического стресса. Глубокий фенотипический и функциональный анализ показал, что субпопуляция Mac1 характеризовалась эндоцитарными транскриптомными сигнатурами и высокой экспрессией TREM2. Кроме того, мы наблюдали, что субпопуляция макрофагов TREM2hi активно очищает митохондрии, выброшенные кардиомиоцитами, и, следовательно, способствует поддержанию сердечного гомеостаза при сепсисе. Абляция Trem2 в макрофагах нарушала способность самообновления клеток Mac1, что приводило к накоплению дисфункциональных митохондрий во внеклеточном пространстве миокарда и усугубляло функцию сердца после сепсиса. Наконец, внутриперикардиальное введение клеток TREM2hi Mac1 улучшило функцию сердца и предотвратило SICM. Эти результаты открывают перспективу для разработки TREM2-таргетной иммунотерапии SICM.