DOCK2 участвует в генетике и биологии хозяина тяжелого COVID.

Nature, том 609, страницы 754–760 (2022 г.) Процитировать эту статью

30 тысяч доступов

19 цитат

258 Альтметрика

Подробности о метриках

Выявление генетических факторов хозяина, лежащих в основе тяжелого течения COVID-19, является новой задачей1,2,3,4,5. Здесь мы провели полногеномное исследование ассоциаций (GWAS), включив 2393 случая COVID-19 в когорте японцев, собранных во время начальных волн пандемии, с 3289 незатронутыми контрольными группами. Мы идентифицировали вариант на хромосоме 5 в 5q35 (rs60200309-A), близкий к гену-представителю цитокинеза 2 (DOCK2), который был связан с тяжелым течением COVID-19 у пациентов в возрасте до 65 лет. Этот аллель риска был распространен у жителей Восточной Азии, но редко у европейцев, что подчеркивает ценность полногеномных исследований ассоциаций в неевропейских популяциях. Анализ РНК-секвенирования 473 объемных образцов периферической крови выявил снижение экспрессии DOCK2, связанного с аллелем риска, у этих более молодых пациентов. Экспрессия DOCK2 была подавлена у пациентов с тяжелыми случаями COVID-19. Анализ секвенирования одноклеточной РНК (n = 61 человек) выявил специфическое для типа клеток подавление DOCK2 и специфическое для COVID-19 снижение эффекта аллеля риска на экспрессию DOCK2 в неклассических моноцитах. Иммуногистохимия образцов легких пациентов с тяжелой пневмонией, вызванной COVID-19, показала подавление экспрессии DOCK2. Более того, ингибирование функции DOCK2 с помощью CPYPP увеличивало тяжесть пневмонии на модели инфекции SARS-CoV-2 у сирийских хомяков, характеризующейся потерей веса, отеком легких, повышенной вирусной нагрузкой, нарушением рекрутирования макрофагов и нарушением регуляции реакции интерферона I типа. Мы пришли к выводу, что DOCK2 играет важную роль в иммунном ответе хозяина на инфекцию SARS-CoV-2 и развитии тяжелой формы COVID-19 и может быть дополнительно изучен в качестве потенциального биомаркера и/или терапевтической мишени.

COVID-19, вызванный SARS-CoV-2, остается серьезной глобальной проблемой общественного здравоохранения6. Хотя в последнее время стали доступны многообещающие вакцины, появление вариантов SARS-CoV-2 может отсрочить окончание этой пандемии7. COVID-19 проявляется в различных клинических проявлениях – от бессимптомной инфекции до фатальной респираторной или полиорганной недостаточности с множественными факторами риска8,9.

Генетический фон человека влияет на восприимчивость и/или тяжесть инфекционных заболеваний. Группа исследования полногеномных ассоциаций тяжелого Covid-19 (GWAS) сообщила о варианте LZTFL1 в локусе 3p21 с серьезно повышенным риском заражения COVID-19 в европейской популяции1. Следует отметить, что эти варианты демонстрировали глобально гетерогенные частотные спектры аллелей и редко присутствовали у народов Восточной Азии2.

Дальнейшие усилия GWAS, в том числе Инициативы по геному человека (HGI) против COVID-19, выявили гены восприимчивости хозяина3,4,5. Однако подавляющее большинство существующих исследований было проведено на европейском населении. Учитывая глобальное разнообразие тяжести заболевания COVID-19, генетический анализ хозяина COVID-19 у неевропейцев должен дать новую информацию.

Японская целевая группа по борьбе с COVID-19 (JCTF) была создана в начале 2020 года как общенациональный многоцентровый консорциум для преодоления пандемии COVID-19 (рис. 1 с расширенными данными и дополнительная таблица 1). Здесь мы сообщаем о результатах крупномасштабного GWAS Covid-19 у японцев с системным сравнением с результатами европейцев, которые выявили специфичный для популяции аллель риска в регионе DOCK2, который обусловливает риск тяжелого течения COVID-19, особенно у лица в возрасте до 65 лет (далее «молодые»). Кроме того, мы провели объемную и одноклеточную транскриптомику, а также иммуногистохимические анализы пациентов, а также in vivo нарушение функции DOCK2 на животной модели. Мы обнаружили, что подавление DOCK2 связано с развитием тяжелой формы COVID-19 на модели инфекции SARS-CoV-2 у сирийских хомяков и что передача сигналов, опосредованная DOCK2, играет ключевую роль в иммунном ответе хозяина на инфекцию SARS-CoV-2. .

0.070). We observed colocalization between the GWAS and the DOCK2 eQTL signals23 (colocalization posterior probability > 0.01; Extended Data Fig. 6 and Supplementary Table 10)./p>mean + 3 × s.d., related samples with PI_HAT > 0.175, or outlier samples from East Asian clusters in principal component analysis with 1000 Genomes Project samples), and variants (variant call rate < 0.99, significant call rate differences between cases and controls with P < 5.0 × 10−8, deviation from Hardy–Weinberg equilibrium with P < 1.0 × 10−6, or minor allele count <5). Details of the QC for the mitochondrial variants are described elsewhere40. After QC, we obtained genotype data of 489,539, 15,161 and 217 autosomal, X-chromosomal and mitochondrial variants, respectively, for 2,393 COVID-19 cases and 3,289 controls./p> 0.5, and obtained 13,116,003, 368,566 and 554 variants for autosomal, X-chromosomal, and mitochondrial variants, respectively. We note that the genotypes of the lead variant in the GWAS (rs60200309) were obtained by imputation (Rsq = 0.88). We assessed accuracy by comparing the imputed dosages with WGS data for the part of the controls (n = 236), and confirmed high concordance rate of 97.5%./p> 0.7./p>

10 for the subsequent analysis./p>

mild > severe > most severe. Among the severe COVID-19, patients in intensive care or requiring intubation and ventilation were classed as ‘most severe’ disease, and the rest were classed as ‘severe’ disease. Among the non-severe COVID-19, patients without any symptoms related to COVID-19 were classed as ‘asymptomatic’ disease, and others were classed as ‘mild’ disease. The analysis was performed on relative DOCK2 mRNA expression relative to GAPDH using linear regression models with age and sex as covariates in R statistical software (version 3.6.3)./p>

25%) was based on a previous study34./p> 10%); 3, affected area (<90%, ≥50%); 4, (≥90%) an additional point was added when pulmonary oedema and/or alveolar haemorrhage was observed. The total score is shown for individual animals. Immunohistochemistry for alveolar macrophage was performed according to standard procedures. In brief, FFPE lung tissue section of infected Syrian hamster were incubated with the anti-CD68 mouse polyclonal antibody diluted in 1:400 (Abcam ab125212). The EnVision kit (Dako) was used to detect the staining./p>

Новости

DOCK2 участвует в генетике и биологии хозяина тяжелого COVID.