DOCK2 участвует в генетике и биологии хозяина тяжелого COVID.
Nature, том 609, страницы 754–760 (2022 г.) Процитировать эту статью
30 тысяч доступов
19 цитат
258 Альтметрика
Подробности о метриках
Выявление генетических факторов хозяина, лежащих в основе тяжелого течения COVID-19, является новой задачей1,2,3,4,5. Здесь мы провели полногеномное исследование ассоциаций (GWAS), включив 2393 случая COVID-19 в когорте японцев, собранных во время начальных волн пандемии, с 3289 незатронутыми контрольными группами. Мы идентифицировали вариант на хромосоме 5 в 5q35 (rs60200309-A), близкий к гену-представителю цитокинеза 2 (DOCK2), который был связан с тяжелым течением COVID-19 у пациентов в возрасте до 65 лет. Этот аллель риска был распространен у жителей Восточной Азии, но редко у европейцев, что подчеркивает ценность полногеномных исследований ассоциаций в неевропейских популяциях. Анализ РНК-секвенирования 473 объемных образцов периферической крови выявил снижение экспрессии DOCK2, связанного с аллелем риска, у этих более молодых пациентов. Экспрессия DOCK2 была подавлена у пациентов с тяжелыми случаями COVID-19. Анализ секвенирования одноклеточной РНК (n = 61 человек) выявил специфическое для типа клеток подавление DOCK2 и специфическое для COVID-19 снижение эффекта аллеля риска на экспрессию DOCK2 в неклассических моноцитах. Иммуногистохимия образцов легких пациентов с тяжелой пневмонией, вызванной COVID-19, показала подавление экспрессии DOCK2. Более того, ингибирование функции DOCK2 с помощью CPYPP увеличивало тяжесть пневмонии на модели инфекции SARS-CoV-2 у сирийских хомяков, характеризующейся потерей веса, отеком легких, повышенной вирусной нагрузкой, нарушением рекрутирования макрофагов и нарушением регуляции реакции интерферона I типа. Мы пришли к выводу, что DOCK2 играет важную роль в иммунном ответе хозяина на инфекцию SARS-CoV-2 и развитии тяжелой формы COVID-19 и может быть дополнительно изучен в качестве потенциального биомаркера и/или терапевтической мишени.
COVID-19, вызванный SARS-CoV-2, остается серьезной глобальной проблемой общественного здравоохранения6. Хотя в последнее время стали доступны многообещающие вакцины, появление вариантов SARS-CoV-2 может отсрочить окончание этой пандемии7. COVID-19 проявляется в различных клинических проявлениях – от бессимптомной инфекции до фатальной респираторной или полиорганной недостаточности с множественными факторами риска8,9.
Генетический фон человека влияет на восприимчивость и/или тяжесть инфекционных заболеваний. Группа исследования полногеномных ассоциаций тяжелого Covid-19 (GWAS) сообщила о варианте LZTFL1 в локусе 3p21 с серьезно повышенным риском заражения COVID-19 в европейской популяции1. Следует отметить, что эти варианты демонстрировали глобально гетерогенные частотные спектры аллелей и редко присутствовали у народов Восточной Азии2.
Дальнейшие усилия GWAS, в том числе Инициативы по геному человека (HGI) против COVID-19, выявили гены восприимчивости хозяина3,4,5. Однако подавляющее большинство существующих исследований было проведено на европейском населении. Учитывая глобальное разнообразие тяжести заболевания COVID-19, генетический анализ хозяина COVID-19 у неевропейцев должен дать новую информацию.
Японская целевая группа по борьбе с COVID-19 (JCTF) была создана в начале 2020 года как общенациональный многоцентровый консорциум для преодоления пандемии COVID-19 (рис. 1 с расширенными данными и дополнительная таблица 1). Здесь мы сообщаем о результатах крупномасштабного GWAS Covid-19 у японцев с системным сравнением с результатами европейцев, которые выявили специфичный для популяции аллель риска в регионе DOCK2, который обусловливает риск тяжелого течения COVID-19, особенно у лица в возрасте до 65 лет (далее «молодые»). Кроме того, мы провели объемную и одноклеточную транскриптомику, а также иммуногистохимические анализы пациентов, а также in vivo нарушение функции DOCK2 на животной модели. Мы обнаружили, что подавление DOCK2 связано с развитием тяжелой формы COVID-19 на модели инфекции SARS-CoV-2 у сирийских хомяков и что передача сигналов, опосредованная DOCK2, играет ключевую роль в иммунном ответе хозяина на инфекцию SARS-CoV-2. .