Ингибитор TMPRSS2 действует как поддон

Nature, том 605, страницы 340–348 (2022 г.) Процитировать эту статью

121 тыс. доступов

59 цитат

1266 Альтметрический

Подробности о метриках

Пандемия COVID-19, вызванная вирусом SARS-CoV-2, остается глобальным кризисом общественного здравоохранения. Хотя широкомасштабные кампании вакцинации продолжаются, их эффективность снижается из-за появления вызывающих беспокойство вариантов1,2. Разработка терапевтических и профилактических средств, ориентированных на хозяина, может ограничить такую резистентность и предложить срочно необходимую защиту от вызывающих беспокойство вариантов3,4. Привлекательные фармакологические мишени для предотвращения проникновения вируса включают трансмембранные сериновые протеазы типа II (TTSP), такие как TMPRSS2; эти протеазы расщепляют вирусный спайковый белок, открывая слитый пептид для проникновения в клетку и, таким образом, играют важную роль в жизненном цикле вируса5,6. Здесь мы идентифицируем и охарактеризуем низкомолекулярное соединение N-0385, которое демонстрирует низкую наномолярную эффективность и индекс селективности выше 106 в ингибировании инфекции SARS-CoV-2 в клетках легких человека и в колоноидах донорского происхождения7. В клетках Calu-3 он ингибирует проникновение вызывающих беспокойство вариантов SARS-CoV-2 B.1.1.7 (Альфа), B.1.351 (Бета), P.1 (Гамма) и B.1.617.2 (Дельта). . Примечательно, что на модели трансгенных мышей K18-человеческий ACE2 с тяжелым течением COVID-19 мы обнаружили, что N-0385 обеспечивает высокий уровень профилактической и терапевтической пользы после многократного введения или даже после однократного введения. В совокупности наши результаты показывают, что TTSP-опосредованное протеолитическое созревание белка-шипа имеет решающее значение для заражения SARS-CoV-2 in vivo, и позволяют предположить, что N-0385 обеспечивает эффективный вариант раннего лечения против COVID-19 и нового SARS-CoV-2. варианты беспокойства.

В декабре 2019 года первые случаи заболевания COVID-19 появились в Ухане, провинция Хубэй, Китай, и их быстро связали с этиологией нового β-коронавируса SARS-CoV-28. По состоянию на 18 января 2022 года зарегистрировано более 332 миллионов случаев заражения SARS-CoV-2 и 5,6 миллиона случаев смерти9. Одобрение и широкое распространение нескольких высокоэффективных вакцин, а также другие меры общественного здравоохранения сыграли важную роль в борьбе с пандемией COVID-19; однако новые генетические варианты SARS-CoV-2 появляются и распространяются с угрожающей скоростью10. Примечательно, что эффективность вакцины может быть снижена в отношении ряда этих вариантов, называемых вызывающими беспокойство вариантами (ЛОС), включая B.1.1.7, P.1, B.1.351 и B.1.617.22,11. В частности, недавнее появление нового, сильно мутировавшего ЛОС, B.1.1.5291,12, показало, что пандемия SARS-CoV-2, вероятно, останется глобальной угрозой здоровью в обозримом будущем.

Открытие новых классов противовирусных соединений, включая противовирусные препараты прямого действия (DAA) и противовирусные препараты, направленные на хозяина (HDA), а также интенсивные исследования их противовирусных профилей в клетках и in vivo в качестве моно- или комбинированной терапии против нового SARS-CoV-2. ЛОС имеют решающее значение для разработки профилактических и терапевтических стратегий борьбы с COVID-1913,14. В настоящее время три противовирусных препарата одобрены для клинического применения против SARS-CoV-2. Ремдесивир — это DAA, нацеленный на вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу, которая катализирует синтез вирусной РНК15. Ремдесивир вводят внутривенно госпитализированным лицам с COVID-1916. Другие ПППД, PF-07321332 (паксловид) и MK-4482/EIDD-2801 (молнупиравир), также были разработаны в качестве пероральных клинических кандидатов17,18. Паксловид нацелен на основную протеазу коронавируса (3CLpro, также известную как Mpro), незаменимую протеазу, которая участвует в процессинге полипротеинов вирусной репликазы, тогда как молнупиравир представляет собой аналог рибонуклеозида, который ингибирует репликацию вируса17,18. Альтернативно, HDA (также называемые противовирусными препаратами непрямого действия) находятся в стадии исследования и могут служить дополнением к ПППД. Появляющиеся ЛОС SARS-CoV-2 с меньшей вероятностью разовьют устойчивость к HDA, чем к DAA, поскольку, в отличие от вирусных генов, гены-хозяева имеют низкую склонность к мутациям5,13. Например, мезилат камостата (Cm) представляет собой ингибитор сериновой протеазы широкого спектра действия, используемый для лечения панкреатита, который был повторно позиционирован как клинический кандидат для лечения COVID-194,5,19.

0.7) and is normalized to non-infected cells and to infected cells with 0.1% DMSO. Nine fields were sampled from each well. Nuclei stain (Hoechst 33342) was also used to quantify cell loss (owing to cytotoxicity or loss of adherence) and to verify that the changes in viral infection did not result from a decrease in cell numbers./p>

10, plots of enzyme velocity as a function of substrate concentration at several inhibitor concentrations were fitted by nonlinear regression to equations describing different models of reversible inhibition (competitive, uncompetitive, non-competitive and mixed model). The preferred model was used for Ki determination. Ki was calculated from at least three independent experiments (mean ± s.d.). The maximum concentration of compounds used for the assays was 10 µM./p>

Новости